בשנת 1946, לאחר שראשי הסוכנות נעצרו על-ידי הבריטים, מלאה גולדה את מקומו של משה שרת בראש המחלקה המדינית בסוכנות. לפני מלחמת העצמאות היא נסעה לפגישות עם מלך עבר הירדן עבדאללה, כדי להניאו מלהצטרף למלחמה הצפויה. לאחר הקמת המדינה נשלחה לשמש שגרירה בברית-המועצות, ובשנת 1949 חזרה ארצה, נבחרה לכנסת מטעם מפא"י ומונתה לתפקיד שרת העבודה. בשנת 1956 מינה אותה דוד בן-גוריון לתפקיד שרת החוץ, וכיהנה בתפקיד במשך כתשע שנים. לאחר בחירות 1965 פרשה מהממשלה ונבחרה לתפקיד מזכ"ל מפא"י. בשנת 1968, עת בה הוקמה מפלגת העבודה, מונתה גולדה מאיר לתפקיד המזכירה הכללית של המפלגה. עם מותו של ראש הממשלה לוי אשכול בראשית שנת 1969, מונתה גולדה כממלאת מקום. גולדה מאיר, שמונתה כמחליפה זמנית על רקע המאבק במפלגה בין "יונים" ו"נצים", בין יגאל אלון ומשה דיין, נטלה את מושכות ההנהגה ועמדה בראש המפלגה בבחירות של 1969, תוך שהיא נוחלת הצלחה גדולה.
גולדה מאיר זכתה אז לתהילה עולמית, כאישה העומדת בראש ממשלה, אחת משלוש נשים בלבד שהגיעו לכהונה כזאת בעולם כולו, והיחידה מבין השלוש שנבחרה בבחירות דמוקרטיות חופשיות. גולדה נקטה קו מדיני תקיף ובלתי-מתפשר מתוך תפיסה לפיה אין בצד הערבי בן-שיח שאפשר להגיעו איתו להסכמים. לקו הזה תרם הצורך להיאבק בטרור הפלסטיני שהכה בישראל ובמוסדות ישראליים ויהודיים ברחבי העולם. בעקבות רצח 11 הספורטאים הישראליים באולימפיאדת מינכן בשנת 1972 הורתה גולדה מאיר לקהילת המודיעין הישראלית לפגוע באחראים לטבח.
מלחמת יום הכיפורים, שפרצה ב-6 באוקטובר 1973 סימנה את קץ הקריירה הפוליטית והציבורית של גולדה מאיר. לאחר פרסום דו"ח ועדת החקירה הממלכתית בראשות השופט אגרנט, בשנת 1974, התפטרה מאיר מהממשלה ופרשה מפעילות רשמית. לכך התווספו האווירה הציבורית הקשה, ההאשמות האישיות שהוטחו בה בעקבות מלחמת יום הכיפורים ומצבה הבריאותי. גולדה מאיר נפטרה ב-8 בדצמבר 1978.
