מנהיג, מדינאי, פילוסוף ופרשן המקרא. בן למשפחה מיוחסת מסביליה, בירת אנדלוסיה שהגרה אחרי גזירות קנ"א (1391) לפורטוגאל.
יצחק אברבנאל נולד בליסבון (פורטוגאל) בשנת קצ"ז (1437) ונמנה עם תלמידיו של ר' יוסף חיון. כאיש אשכולות במחשבה היהודית נודע גם כבעל השכלה סכולסטית מקפת ביותר, שמצאה את ביטויה בחיבוריו הרבים.
ככל הידוע, בליסבון הוציא מתחת ידיו שני חיבורים: פירוש לספר דברים, המכונה על-ידו מרכבת המשנה ועטרת זקנים, אוסף דרשות על דרך הפילוסופיה. היה בעל הון ורכוש רב, ובעקבות אביו ר' יהודה אברבנאל שימש גם הוא כממונה על אוצר הממלכה בחצרו של המלך אלפונסו (Afonso) החמישי (1438-1481) ובחצר בנו – יורשו יואו (Joa’o) השני (1481-1495). בעקבות נסיון מרד שלא צלח במלך יואו בשנת 1483, הואשם יצחק אברבנאל בנטילת חלק במרד זה, אך מבעוד מועד הצליח להמלט מארצו לספרד השכנה, וישב בעיר Segura de la Orden הסמוכה לגבול הפורטוגאלי, כשהוא משאיר מאחוריו את רכושו הרב. כלשונו:
אני הגבר יצחק בן...אדון יהודה...מבני אברבנאל כלם אנשים ראשי בני ישראל משורש ישי בית הלחמי ממשפחת בית דוד...שלו הייתי בביתי בית והון נחלת אבות בית מלא ברכת ה' בלשבונה המהוללה עיר ואם במלכות פורטוגאל...בניתי לי בתים ועליות מרווחות ביתי בית ועד לחכמים...בביתי ובחומותי הון עתק וצדקה...תורה וגדולה...ורענן בהיכל המלך דון אלפונשו מלך גבור...ובחזקתו בעושרו פקד ה' את עמו לתת להם לחם. ריוח והצלה עמד ליהודים. בצלו חמדתי וישבתי והייתי קרוב אליו, והוא נשען על ידי...ויהי היום יום צרה ותוכחה ונאצה לכל עמו ולישראל...עלה מות בחלוניו...ותקח את המאכלת לשחוט את בנה ותשחטהו...ונותרה בת ציון כסוכה בכרם באין משען ומשענה...וימלוך בנו תחתיו דון יואן מלך חדש אשר לא ידע. הפך לבו לשנוא שריו...ויתנכר לכל אוהבי אביו...לאמר בני מות אתם כי קשרתם עלי כלכם לתת אותי ואת ארצי ביד מלכי ספרד...גם בי התאנף המלך על לא חמס בכפי...וידברו עלי רעה אשר לא צויתי ולא עלתה על לבי...ויהיה עושרי עושר שמור לבעליו לרעתו...על כן...עזבתי נטשתי את נחלתי...ואקום בעוד לילה ושמתי לדרך פעמי...ואמלטה בעור שני...ויהי כחצות הלילה אני יוצא מתוך מצרים מלכות פורטוגאל ואבוא אל מלכות קאשטיליה עיר קצה גבולה פה שיגורה דילה אורדין...ויחשבני כאויב לו, שלח ידיו בכל אשר כנסתי לי כסף וזהב וסגולת מלכים עובר לסוחר...ויקח את כל אשר לי קרקעי אגב מטלטלי עד בלי השאיר לי שריד (הקדמה לפירושו לספר יהושע).
זמן קצר לאחר התיישבותו על אדמת ספרד החל בכתיבת פירושיו לספרי נביאים ראשונים, ומשהחל בכתיבת הפירוש לספר מלכים (מרץ 1484) הוא נקרא לשרת בחצרם של המלכים הקתוליים כממונה הראשי על אוצר ממלכות קסטיליה וארגוניה. הוא התגורר במקומות שונים בקשטיליה, ובכללם: גואדלחארה (Guadalajara) שם חבש ספסלי ישיבתו של ר' יצחק אבואב ואלקלעא די הינאריס (Alcal’a de Henares) הסמוכה לה. פקודת הגירוש של שנת 1492 לא פסחה עליו, אם כי קודם לכן ניסו המלכים לשוא לשדלו לכנוס תחת כנפיה של הכנסייה, כפי שהצליחו לגבי אחדים מידידיו הקרובים. על כן נטל את מקל הנידודים בדרכו למקום מקלט בעיר נאפולי, ושם שקד על השלמת פירושו לספר מלכים, כלשונו:
וברצותי להתחיל בפירוש ספר מלכים נקראתי לבוא אל בית המלך הוא מלך ספרד...הוא המושל במלכיות קשטילייא ואראגון וקטאלונייא וסיצילייא ושאר איי הים, ובאתי אל חצר בית המלך...ויתן ה' אותי לחן בעיניהם ובעיני השרים היושבים ראשונה במלכות. ונתעשקתי בעבודתם שמנה שנים. גם עושר וגם כבוד אשר יעשה אותם האדם וחי בהם...על כן תפוג תורה והמלאכה נעצרה, ומפני עבודת מלכי הגוים אשר לא מבני ישראל המה נטשתי את נחלתי מלכות יהודה וישראל ופירוש ספוריה'[ם]. ובשנה התשיעית שנת מזר"ה ישראל לכד מלך ספרד כל מלכות גרנטה...ויאמר עשו בלבו במה אתרצה לאלקי המאזרני חיל למלחמה...אם לא בהכניס תחת כנפיו העם ההולכים בחשך שה פזורה ישראל ולהשיב לדתו ואמונתו הבת השובבה או להשליכם אל ארץ אחרת, מעל פני לא ישבו עוד בארצי...קומו צאו מתוך עמי מארצות ספרד ומסיציליא מיורקא וסרדינייא אשר תחת ממשלתי ובמשלש חדשים לא תשאר פרסה מכל אשר יקרא בשם יעקב ובשם ישראל יכונה בכל מדינות מלכותי...בעת היותי שם אני בחצר בית המלך יגעתי בקראי...אל המלך פעמים שלש...לאמר הושיעה המלך למה תעשה כה לעבדיך...וכמו פתן חרש יאטם אזנו לא ישיב מפני כל. והמלכה עומדת על ימינו לשטנו...ואני בתוך הגולה באתי עם כל בני ביתי הבנים בני והצאן צאני פה העירה נאפולי ההוללה אשר מלכיה מלכי חסד הם. השנה הזאת שנת גרי"ם הייתם ודברתי אל לבי אשר נדרתי אשלמה לפרש ספר מלכים אשר לא עשיתי עד כה (הקדמה לפירושו לספר מלכים).
בהיות דון יצחק אברבנאל בנאפולי תפש את מקומו "הטבעי" כיועץ בחצרו של שליט הממלכה אלפונסו השני שהחל במשרתו בראשית שנת 1494. בראשית שנת 1495, נתלווה דון יצחק אברבנאל לשליט זה במסעו לעיר Mazzara שבסיציליה. בהיותו שם, אירעה הפלישה הצרפתית למלכות נאפולי בהנהגת המלך קארל השמיני ב 22 לפברואר 1495. מאורע טראומטי זה פגע קשות ביהודי העיר נאפולי, ועל כך מספר דון יצחק אברבנאל בשניים מחיבוריו, בתארו בקדרות את מה שהתרחש בעת הזאת. רבים ירדו מנכסיהם ונהפכו לעניים מרודים שנלקחו בשביה, ובעקבות השביה רבים מהם נאנסו לשמד ואחרים מצאו מותם, כלשונו:
באתי לנאפוליש העיר הגדולה עד למעלה. גם שם לא הונח לנו, כי שרק ה' לזבוב מלך צרפת אשר כלנו, ויעלו פרשיו על הארץ ויכבשוה...נתנו למשסה יעקב ויאכלו את ישראל בכל פה, ויתנו אותם עניים מרודים, קרועי בגדים נעים ונדים (הקדמה לפירושו לספר דברים).
במקום אחר בחיבורו שאלות להחכם כה"ר שאול הכהן זלה"ה, ויניציאה של"ד, הוא מזכיר שבעת הפלישה הצרפתית גם הוא ירד מנכסיו: "וכאשר באו הצרפתים בראשונה ושללו את ביתי נאבדו ספרי". באותה עת מצא עצמו דון יצחק אברבנאל נודד בסיציליה בין הערים פלירמו (Palermo) ומסינה (Messina), ומזו האחרונה הוא הפליג כעבור שבועות או חודשים לאי קורפו (Corfu), שהיה באותה עת תחת שלטון ויניציאני. שאר בני משפחת אברבנאל נטלו אף הם את מקל הנידודים. הבן יהודה, פילוסוף בזכות עצמו, הנודע בחיבורו שיחות על אהבה (Dialoghi d’Amore) הגיע לגינואה, ושם שימש כרופא במשך שנים אחדות. מקום נידודיו של הבן השני יוסף לא ידוע, על כל פנים מאוחר יותר הוא ישב במונופולי (Monopoli), במחיצתו של אביו (ראה להלן). הבן הצעיר שמואל מצא דרכו לשאלוניקי, ושם נפטר בדמי ימיו בשנת רס"ד (סוף 1503). ישיבתו באי קורפו לא נמשכה, אלא זמן קצר בלבד (פחות משנה). באי זה הקדיש דון יצחק אברבנאל זמנו בין היתר לפירושו למקרא, שם מצא את חיבורו האבוד – מרכבת המשנה, פירוש לספר דברים, שהחל בו עוד בהיותו בליסבון. בקורפו החל להעלות על הכתב נוסח אחר של הפירוש לספר דברים, שהשלימו מאוחר יותר בעיר מונופולי. לאחרונה נתגלה ופורסם הנוסח הקמאי של הפירוש, זה שנתחבר בליסבון. הוא הדין גם לגבי פירושו לישעיה, שהחל בו בקורפו והשלימו לאחר עזיבתו את האי בשנת רנ"ו (סוף שנת 1495). מקום מגוריו החדש היה בעיר מונופולי על חוף הים האדריאטי, דרומית לעיר בארי (Bari). בעיר זו הוא המשיך ביתר שאת בפעילותו הרוחנית, ואולי בכך היה כל עיסוקו. שם השלים את פירושו לישעיה. שם גם חיבר את פירושו לשאר החומשים ולתרי עשר, כמו גם את הטרילוגיה המשיחית, הכוללת שלושה חיבורים בנושא המשיחי: מעייני הישועה, פירוש לספר דניאל; משמיע ישועה וישועות משיחו, אותה הוא מכנה: מגדול ישועות. במקום זה גם נתחברו ספריו: ראש אמנה; זבח פסח ונחלת אבות. מסתבר שבעיר זו הוא העמיד תלמידים, ובבית מדרשו עסקו בפרשנות המקרא ובעיון פילוסופי. על כל פנים, אחד מתלמידיו ידוע הוא החכם הסיציליאני ר' חיים בן שבתי יונה, שהעתיק מה ששמע מרבו בפרשנות ספר מורה הנבוכים (פרקים אחדים מתחילתו של החיבור).
ישיבתו בעיר זו היתה כמעט רצופה עד לעקירתו עם בנו יוסף לויניציאה בשנת רס"ג (1503). ממקור לועזי משנת 1501 עולה שחכם זה ביושבו בעיר הנמל ברליטה (Barletta) הסמוכה לטראני הוזמן לחזור ולשרת בחצרו של מושל הממלכה Federigo בעיר נאפולי, אך הוא לא נענה לאתגר. בויניציאה ישב עד למותו בשנת רס"ח (1508). בעיר זו כמו גם במקומות האחרים שבהם הוא ישב הוא השתלב במערכות השלטון המקומי כאיש חצר בעל יכולת דיפלומטית מרשימה, ועל כך מספר ר' ברוך עוזיאל חזקיטו, מחכמי פירארה באמצעה של המאה הט"ז בסקירתו הקצרה על תולדות חייו של אברבנאל:
משם נסע עם בנו הב' הוא השר דון יוסף אברבנאל יצ"ו...ו[י]לכו שניהם יחדיו בויניציאה עיר גדולה לאלקים והוא היה מכוין לגמור את הפשרה בין הסגנים ויניציאני ובין מלך פורטוגאלו אשר מלך בימים ההם על דבר סחורות הבשמים. וכראות השרים והיועצים שופטי ארץ מחקר קירות לבו הכניסוהו בעצתם לפני ולפנים וגלו לו כל סתרים ומצפונים, ודברו היה יקר בעיניהם...ויהי בשנת כי חסר יבואנו...ויגוע יצחק וימת ויאסף אל עמיו בשנת רס"ח...ויביאוהו עיר פאדובה בקברות הישנים. (ברוך עוזיאל חזקיטו, הקדמתו לספר מעיני הישועה לר"י אברבנאל, פירארה שי"א)
בויניציאה חיבר את פירושיו לירמיה וליחזקאל. את פירושו המקיף למורה הנבוכים לרמב"ם הוא החל עוד במונופולי והמשיך אותו בויניציאה, אך לא השלימו (פירושו מגיע עד סוף פרק מה בחלק השני, ופרק ראשון מהחלק השלישי). שם הוא גם חיבר את הקונטרס שאלות להחכם כה"ר שאול הכהן, פירוש קצת פרקים מספר מורה הנבוכים.
לא ברור היכן נתחברו חיבוריו הפילוסופיים: מפעלות אלהים וצורות היסודות. ידועים ארבעה מחיבוריו שכנראה לא שרדו: ימות עולם; מרכבת יחזקאל; צדק עולמים ומחזה שדי שנעלמו בצוק העתים. את צדק עולמים החל לכתוב בנאפולי ומחזה שדי החל בכתיבתו עוד בספרד. את שני החיבורים הללו הוא התכוון לשחזר בכתיבה מחודשת בויניציאה, אך לא ברור אם זכה להשלים את המלאכה.