זמן קצר לאחר התיישבותו על אדמת ספרד החל בכתיבת פירושיו לספרי נביאים ראשונים, ומשהחל בכתיבת הפירוש לספר מלכים (מרץ 1484) הוא נקרא לשרת בחצרם של המלכים הקתוליים כממונה הראשי על אוצר ממלכות קסטיליה וארגוניה. הוא התגורר במקומות שונים בקשטיליה, ובכללם: גואדלחארה (Guadalajara) שם חבש ספסלי ישיבתו של ר' יצחק אבואב ואלקלעא די הינאריס (Alcal’a de Henares) הסמוכה לה. פקודת הגירוש של שנת 1492 לא פסחה עליו, אם כי קודם לכן ניסו המלכים לשוא לשדלו לכנוס תחת כנפיה של הכנסייה, כפי שהצליחו לגבי אחדים מידידיו הקרובים. על כן נטל את מקל הנידודים בדרכו למקום מקלט בעיר נאפולי, ושם שקד על השלמת פירושו לספר מלכים, כלשונו:

 

בהיות דון יצחק אברבנאל בנאפולי תפש את מקומו "הטבעי" כיועץ בחצרו של שליט הממלכה אלפונסו השני שהחל במשרתו בראשית שנת 1494. בראשית שנת 1495, נתלווה דון יצחק אברבנאל לשליט זה במסעו לעיר Mazzara שבסיציליה. בהיותו שם, אירעה הפלישה הצרפתית למלכות נאפולי בהנהגת המלך קארל השמיני ב 22 לפברואר 1495. מאורע טראומטי זה פגע קשות ביהודי העיר נאפולי, ועל כך מספר דון יצחק אברבנאל בשניים מחיבוריו, בתארו בקדרות את מה שהתרחש בעת הזאת. רבים ירדו מנכסיהם ונהפכו לעניים מרודים שנלקחו בשביה, ובעקבות השביה רבים מהם נאנסו לשמד ואחרים מצאו מותם, כלשונו:

 

במקום אחר בחיבורו שאלות להחכם כה"ר שאול הכהן זלה"ה, ויניציאה של"ד, הוא מזכיר שבעת הפלישה הצרפתית גם הוא ירד מנכסיו: "וכאשר באו הצרפתים בראשונה ושללו את ביתי נאבדו ספרי". באותה עת מצא עצמו דון יצחק אברבנאל נודד בסיציליה בין הערים פלירמו (Palermo) ומסינה (Messina), ומזו האחרונה הוא הפליג כעבור שבועות או חודשים לאי קורפו (Corfu), שהיה באותה עת תחת שלטון ויניציאני. שאר בני משפחת אברבנאל נטלו אף הם את מקל הנידודים. הבן יהודה, פילוסוף בזכות עצמו, הנודע בחיבורו שיחות על אהבה (Dialoghi d’Amore) הגיע לגינואה, ושם שימש כרופא במשך שנים אחדות. מקום נידודיו של הבן השני יוסף לא ידוע, על כל פנים מאוחר יותר הוא ישב במונופולי (Monopoli), במחיצתו של אביו (ראה להלן). הבן הצעיר שמואל מצא דרכו לשאלוניקי, ושם נפטר בדמי ימיו בשנת רס"ד (סוף 1503). ישיבתו באי קורפו לא נמשכה, אלא זמן קצר בלבד (פחות משנה). באי זה הקדיש דון יצחק אברבנאל זמנו בין היתר לפירושו למקרא, שם מצא את חיבורו האבוד – מרכבת המשנה, פירוש לספר דברים, שהחל בו עוד בהיותו בליסבון. בקורפו החל להעלות על הכתב נוסח אחר של הפירוש לספר דברים, שהשלימו מאוחר יותר בעיר מונופולי. לאחרונה נתגלה ופורסם הנוסח הקמאי של הפירוש, זה שנתחבר בליסבון. הוא הדין גם לגבי פירושו לישעיה, שהחל בו בקורפו והשלימו לאחר עזיבתו את האי בשנת רנ"ו (סוף שנת 1495). מקום מגוריו החדש היה בעיר מונופולי על חוף הים האדריאטי, דרומית לעיר בארי (Bari). בעיר זו הוא המשיך ביתר שאת בפעילותו הרוחנית, ואולי בכך היה כל עיסוקו. שם השלים את פירושו לישעיה. שם גם חיבר את פירושו לשאר החומשים ולתרי עשר, כמו גם את הטרילוגיה המשיחית, הכוללת שלושה חיבורים בנושא המשיחי: מעייני הישועה, פירוש לספר דניאל; משמיע ישועה וישועות משיחו, אותה הוא מכנה: מגדול ישועות. במקום זה גם נתחברו ספריו: ראש אמנה; זבח פסח ונחלת אבות. מסתבר שבעיר זו הוא העמיד תלמידים, ובבית מדרשו עסקו בפרשנות המקרא ובעיון פילוסופי. על כל פנים, אחד מתלמידיו ידוע הוא החכם הסיציליאני ר' חיים בן שבתי יונה, שהעתיק מה ששמע מרבו בפרשנות ספר מורה הנבוכים (פרקים אחדים מתחילתו של החיבור).

 

ישיבתו בעיר זו היתה כמעט רצופה עד לעקירתו עם בנו יוסף לויניציאה בשנת רס"ג (1503). ממקור לועזי משנת 1501 עולה שחכם זה ביושבו בעיר הנמל ברליטה (Barletta) הסמוכה לטראני הוזמן לחזור ולשרת בחצרו של מושל הממלכה Federigo בעיר נאפולי, אך הוא לא נענה לאתגר. בויניציאה ישב עד למותו בשנת רס"ח (1508). בעיר זו כמו גם במקומות האחרים שבהם הוא ישב הוא השתלב במערכות השלטון המקומי כאיש חצר בעל יכולת דיפלומטית מרשימה, ועל כך מספר ר' ברוך עוזיאל חזקיטו, מחכמי פירארה באמצעה של המאה הט"ז בסקירתו הקצרה על תולדות חייו של אברבנאל: